Elevata barriera genetica alla SARS

Natura volume 600, pagine 512–516 (2021)Citare questo articolo

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Il numero e la variabilità degli epitopi neutralizzanti presi di mira dagli anticorpi policlonali negli individui convalescenti e vaccinati con SARS-CoV-2 sono determinanti chiave dell’ampiezza della neutralizzazione e della barriera genetica alla fuga virale1,2,3,4. Utilizzando pseudotipi di HIV-1 ed esperimenti di selezione del plasma con le chimere del virus della stomatite vescicolare/SARS-CoV-25, qui mostriamo che più epitopi neutralizzanti, all'interno e all'esterno del dominio di legame del recettore, sono presi di mira in modo variabile dagli anticorpi policlonali umani. Gli obiettivi anticorpali coincidono con le sequenze di picchi che sono arricchite per la diversità nelle popolazioni naturali di SARS-CoV-2. Combinando le sostituzioni di spike selezionate dal plasma, abbiamo generato pseudotipi sintetici di proteine ​​​​spike "polimutanti" che hanno resistito alla neutralizzazione degli anticorpi policlonali in misura simile alle varianti circolanti di interesse. Aggregando la variante delle sostituzioni di picco associate a preoccupazione e selezionate dall'anticorpo in un'unica proteina di punta polimutante, mostriamo che 20 mutazioni naturali nella proteina di punta SARS-CoV-2 sono sufficienti per generare pseudotipi con resistenza quasi completa alla neutralizzazione policlonale anticorpi generati da individui convalescenti o riceventi che hanno ricevuto un vaccino mRNA. Tuttavia, il plasma di individui che erano stati infettati e successivamente hanno ricevuto la vaccinazione con mRNA ha neutralizzato gli pseudotipi portatori di questo picco polimutante SARS-CoV-2 altamente resistente o di diverse proteine ​​​​di picco del sarbecovirus. Pertanto, gli anticorpi policlonali umani contro la SARS-CoV-2 stimolati in modo ottimale dovrebbero essere resistenti a sostanziali variazioni future della SARS-CoV-2 e potrebbero conferire protezione contro potenziali future pandemie di sarbecovirus.

Gli anticorpi neutralizzanti provocati da una precedente infezione o dalla vaccinazione rappresentano probabilmente una componente chiave dell’immunità protettiva contro SARS-CoV-2. Si ritiene che gli anticorpi mirati al dominio legante il recettore (RBD) della proteina spike dominino l'attività neutralizzante del plasma convalescente o ricevente il vaccino6 e includano gli anticorpi neutralizzanti più potenti clonati da individui convalescenti7,8,9,10,11. Tuttavia, ulteriori bersagli anticorpali neutralizzanti la SARS-CoV-2 includono il dominio N-terminale (NTD) e il macchinario di fusione4,8,10,12,13, e l'intero spettro di epitopi presi di mira dagli anticorpi neutralizzanti nel plasma convalescente o ricevente il vaccino ha non è stato definito. Le varianti di SARS-CoV-2 preoccupanti (VOC) o varianti di interesse (VOI) codificano sostituzioni di aminoacidi spike14,15,16,17, alcune delle quali conferiscono resistenza ai singoli anticorpi monoclonali umani ma hanno effetti variabili, tipicamente modesti, sulla neutralizzazione da anticorpi plasmatici policlonali1,6,9,17,18,19,20. I siti mutati nei COV includono quelli in RBD, NTD e altrove, ma i numeri e le posizioni delle sostituzioni dei picchi necessarie affinché SARS-CoV-2 eluda gli anticorpi neutralizzanti policlonali incontrati nei destinatari di un vaccino o che sono convalescenti sono sconosciuti e sono cruciali determinanti dell’immunità della popolazione.

Sfruttando il fatto che SARS-CoV è scarsamente neutralizzato dal plasma convalescente di SARS-CoV-2, abbiamo confrontato la sensibilità degli pseudotipi di HIV-1 recanti proteine ​​​​spike parentali e chimeriche in cui sono state scambiate sequenze RBD (SARS-CoV-2(1-RBD ) e SARS-CoV (2-RBD); Fig. 1a, Dati estesi Fig. 1) alla neutralizzazione mediante plasma di 26 individui provenienti da una coorte convalescente COVID-19 della Rockefeller University precedentemente descritta21. I campioni di plasma sono stati ottenuti in media 1,3 mesi dopo l’infezione e sono stati selezionati per titoli elevati di neutralizzazione del SARS-CoV-2 (pannello plasmatico RU27). Rispetto allo pseudotipo SARS-CoV-2, lo pseudotipo SARS-CoV-2(1-RBD) era meno sensibile alla neutralizzazione da parte di 21 plasma su 26 (differenza mediana = 1,8 volte, intervallo 0,5–9,8 volte, P = 0,0005 (test di Wilcoxon a due code); Fig. 1b). Al contrario, lo pseudotipo SARS-CoV (2-RBD) era più sensibile dello pseudotipo SARS-CoV a tutti i plasma (differenza mediana = 8 volte, intervallo 1,2–75,5 volte, P <0,0001 (test a due code di Wilcoxon); Figura 1c). Tuttavia, la potenza neutralizzante di alcuni plasmi è stata difficilmente influenzata quando il SARS-CoV-2 RBD è stato sostituito dal SARS-CoV RBD, anche se alcuni di questi plasmi erano minimamente attivi contro il SARS-CoV (ad esempio, RU9, RU10, RU11 e RU15; Fig. 1b, c). In effetti, i plasmi che hanno scarsamente neutralizzato la SARS-CoV hanno potentemente neutralizzato gli pseudotipi di picco chimerici con RBD o gli altri domini di picco di SARS-CoV-2 (Fig. 1b, c). Per il pannello al plasma nel suo insieme, la potenza neutralizzante dello pseudotipo contro SARS-CoV-2 non era correlata alla potenza contro SARS-CoV o SARS-CoV-2(1-RBD), ma era correlata con la potenza contro SARS-CoV(2- RBD) (Dati estesi Fig. 2a-c). Sebbene la conformazione alterata dell'RBD nelle proteine ​​​​spike chimeriche possa influenzare la neutralizzazione, questi dati indicano che mentre l'RBD costituisce un importante bersaglio neutralizzante, una sostanziale attività neutralizzante nel plasma è diretta anche contro epitopi non-RBD.