Analisi genomica e trascrittomica della risposta al blocco del checkpoint nei pazienti non avanzati
Nature Genetics volume 55, pagine 807–819 (2023) Citare questo articolo
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Gli agenti anti-PD-1/PD-L1 hanno trasformato il panorama terapeutico del cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato. Per ampliare la nostra comprensione delle caratteristiche molecolari alla base della risposta agli inibitori del checkpoint nel NSCLC, descriviamo qui la prima analisi congiunta della coorte della Stand Up To Cancer-Mark Foundation, una risorsa di sequenziamento dell'intero esoma e/o dell'RNA di 393 pazienti con NSCLC trattati con terapia anti-PD-(L)1, insieme all'annotazione della risposta clinica corrispondente. Identifichiamo una serie di associazioni tra caratteristiche molecolari e risultati, inclusi (1) sottogruppi genomici favorevoli (ad esempio, ATM alterato) e sfavorevoli (ad esempio, TERT amplificato), (2) un'associazione prominente tra l'espressione di componenti inducibili dell'immunoproteasoma e risposta e (3) un sottotipo intrinseco del tumore dedifferenziato con una risposta potenziata al blocco del checkpoint. Nel loro insieme, i risultati di questa coorte dimostrano la complessità dei determinanti biologici alla base dei risultati dell’immunoterapia e rafforzano il potenziale di scoperta dell’analisi integrativa all’interno di coorti ampie, ben curate e specifiche per il cancro.
L’introduzione degli inibitori PD-1/PD-L1 nella gestione del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato ha portato a un importante cambiamento di paradigma nel trattamento della malattia. A seguito di numerosi studi che hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza globale, questi agenti hanno ottenuto l'approvazione da soli1,2,3,4 o in combinazione con la chemioterapia5,6 o il blocco CTLA47. Tuttavia, poiché le risposte sono state osservate solo in un paziente non selezionato su cinque1,2,3, sono necessari migliori predittori di risposta per identificare i pazienti con maggiori probabilità di trarne beneficio.
Dato che il potenziale per il controllo della malattia a lungo termine è realizzato solo in una minoranza di pazienti, sono stati dedicati grandi sforzi all’identificazione dei biomarcatori di risposta e resistenza. I biomarcatori dominanti fino ad oggi sono l’espressione della proteina PD-L1 sulle membrane delle cellule tumorali4 e il carico mutazionale del tumore (TMB)8,9,10, che potrebbe essere alla base della generazione di neoantigeni che possono fungere da bersagli per il riconoscimento e il targeting immunitario.
Sebbene abbiano iniziato ad emergere ulteriori caratteristiche, tra cui potenziali ruoli per la clonalità della mutazione11, un microambiente infiammato12,13 e alterazioni nei singoli geni come EGFR14,15 e STK11 (rif. 16), l'ulteriore identificazione e integrazione di predittori rilevanti è stata ostacolata dall'assenza di ampie coorti di pazienti multi-omici specifici per NSCLC.
Qui descriviamo i risultati della prima analisi integrativa della coorte NSCLC della Stand Up To Cancer-Mark Foundation (SU2C-MARK), un set di dati di 393 pazienti trattati con inibitori del checkpoint in stadio avanzato. Abbiamo eseguito il sequenziamento dell'intero esoma (WES) e il sequenziamento dell'RNA (RNA-seq) insieme a valutazioni dettagliate della risposta clinica, consentendo la valutazione composita dei biomarcatori genomici e trascrittomici di risposta e resistenza. Nel complesso, questi dati riccamente annotati costituiranno una risorsa sul campo per promuovere l'indagine sia di base che applicata sul ruolo degli agenti PD-1/PD-L1 nel NSCLC avanzato.
Abbiamo analizzato campioni di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) raccolti prima del ricevimento del blocco del checkpoint (definito come la prima linea di terapia in cui un paziente ha ricevuto un agente PD-1/PD-L1) da un totale di 393 pazienti con malattia avanzata NSCLC in nove centri oncologici (Tabella 1 e Fig. 1a). La maggior parte di questi pazienti è stata trattata con terapia con agente singolo (81%), con sottogruppi aggiuntivi che hanno ricevuto una terapia di combinazione comprendente il blocco di CTLA4 (17%) o chemioterapia (1%). Sia il tumore che i campioni normali abbinati (dal sangue o, in rari casi, dal tessuto normale adiacente) sono stati sottoposti a WES; per un sottogruppo di pazienti, il tessuto tumorale è stato inoltre profilato dall'intero trascrittoma RNA-seq. Dopo un rigoroso controllo di qualità (metodi), sono stati inclusi per l'analisi un totale di 309 campioni WES e 152 campioni RNA-seq. L'outcome primario era la migliore risposta complessiva (BOR) determinata da una revisione dedicata dell'imaging clinico e quantificata utilizzando i criteri RECIST v1.1.